Circadian rhythm, biological clock and anti-aging

“Circadian rhythm, biological clock and anti-aging“

นาฬิกาชีวภาพ (biological clock) ถูกควบคุมโดยกลุ่ม biological clock genes ได้แก่ CLOCK, BMAL1, PER, CRY ซึ่งสร้าง feedback loop ที่ควบคุมการแสดงออกของยีนกว่า 10-15% ของ transcriptome ทั้งหมดในเนื้อเยื่อต่างๆ ซึ่งรวมถึงยีนที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการชราโดยตรง การทำงานของนาฬิกาชีวภาพสัมพันธ์กับ circadian rhythm หรือจังหวะชีวภาพผ่านกลไกดังนี้

1. กลไกการซ่อมแซม DNA (DNA repair pathways) เช่น nucleotide excision repair (NER) ถูกควบคุมโดยนาฬิกาชีวภาพอย่างเคร่งครัด ยีนสำคัญเช่น XPA จะมีระดับ expression สูงสุดในช่วงกลางคืน ซึ่งตรงกับเวลาที่เซลล์มีโอกาสถูกทำลายจากรังสี UV น้อยที่สุดไม่เหมือนช่วงกลางวัน การรบกวน circadian rhythm เช่น การนอนดึกหรือทำงานเป็นกะ ทำให้ rhythm นี้ผิดเพี้ยน ส่งผลให้ประสิทธิภาพการซ่อมแซม DNA ลดลง ความเสียหายสะสมมากขึ้น และเร่งการเกิด genomic instability ซึ่งเป็นหนึ่งใน hallmarks of aging 

2. Autophagy ซึ่งเป็นกระบวนการกำจัดขยะในเซลล์และ recycle องค์ประกอบของเซลล์ที่เสียหายเป็นกระบวนการที่ขึ้นกับเวลาอย่างมาก งานวิจัยพบว่า autophagy จะทำงานอย่างมีประสิทธิภาพสูงสุดในช่วงเวลาที่ร่างกายกำลังพักผ่อน การนอนไม่หลับหรือ circadian disruption จะยับยั้งการทำงานของ autophagy นำไปสู่การสะสมของขยะของเซลล์ที่เสียหาย ทำให้เกิด mitochondrial dysfunction และ misfolded protein ซึ่งเป็นปัจจัยสำคัญที่ทำให้เซลล์เสื่อมสภาพ

3. Immune system ทำงานตาม circadian rhythm เช่นกัน เม็ดเลือดขาวและ cytokines ต่างๆ เช่น TNF-α, IL-6 มีการหลั่งและทำงานที่เปลี่ยนแปลงไปตามเวลา การมี circadian disruption ทำให้เกิดภาวะ dysregulation ของระบบภูมิคุ้มกัน ก่อให้เกิด chronic low-grade inflammation หรือ inflammaging ซึ่งเป็นสาเหตุหลักของโรคเรื้อรังและความเสื่อมของอวัยวะต่างๆ

4. ฮอร์โมนที่เกี่ยวข้องกับ anti-aging เช่น melatonin และ growth hormone ต่างหลั่งออกมาตาม circadian rhythm ที่ชัดเจน melatonin ไม่เพียงช่วยในการนอนหลับแต่ยังเป็นสารต้านอนุมูลอิสระที่มีประสิทธิภาพสูง การนอนผิดเวลาทำให้การหลั่ง melatonin ลดลง ส่งผลให้การป้องกัน oxidative stress ลดลงตามไปด้วย

ดังนั้น epigenetics จึงครอบคลุมทั้ง 3 ปัจจัยหลัก ได้แก่ exercise ซึ่งเราก็รู้อยู่แล้วว่าดีต่อสุขภาพ, caloric restriction เช่น Mediterranean diet รวมถึง time-restricted eating (TRE) ได้แก่การแนะนำให้ผู้ป่วยจำกัดช่วงเวลาการรับประทานอาหารให้อยู่ในกรอบเวลา 8-12 ชั่วโมงต่อวัน เช่น การทำ IF โดยกินช่วง 10-18น หลังจากนั้นอดอาหารเพื่อให้สอดคล้องกับจังหวะ metabolism ของร่างกาย, ช่วยปรับ insulin sensitivity, ลดน้ำหนัก, และส่งเสริม autophagy         

สรุปก็คือเลือกกินของที่ดีต่อสุขภาพ เช่น Mediterranean diet ที่ผมเคยเล่าให้ฟังแล้ว  ร่วมกับการทำ intermittent fasting (IF) และ circadian rhythm ที่เพิ่งกล่าวไป     

อีกปัญหาหนึ่งที่มีผลมากในปัจจุบันคือเรื่องของ smartphone ที่มี blue light radiation ดังนั้นต้องลดการสัมผัสแสง blue light จากอุปกรณ์อิเล็กทรอนิกส์ก่อนนอนอย่างน้อย 2 ชั่วโมง เพื่อส่งเสริมการหลั่ง melatonin เนื่องจากแสงสว่างจ้าตอนกลางคืนที่เป็นเวลาซึ่งควรจะนอนทำให้ pineal gland สับสนว่าจะหลั่ง melatonin ออกมาดีไหมเพราะตกลงตอนนี้กลางคืนหรือกลางวันกันแน่

ดังนั้นสรุปหลักการชะลอวัยตาม epigenetics มี 3 ข้อ ซึ่งสามารถทำได้ไม่ยาก แค่มีวินัย
1. Exercise : ออกกำลังกายสม่ำเสมอตามวัยสังขาร
2. Caloric restriction : เลือกกินอาหารที่มีประโยชน์ต่อสุขภาพ ร่วมกับทำ IF
3. Circadian rhythm : นอนให้พอ นอนและตื่นให้เป็นเวลา กลางคืนควรนอนไม่ใช่เล่นมือถือจนหลับคามัน

นพ.ชลธวัช สุวรรณปิยะศิริ
รองประธานด้านวิทยาศาสตร์การแพทย์พื้นฐานและวิจัย 
ศูนย์ความเป็นเลิศทางการแพทย์บูรณาการและสาธารณสุข มหาวิทยาลัยรังสิต

References : 
https://www.nature.com/articles/s41392-022-01211-8
https://portlandpress.com/clinsci/article/139/13/777/236298/The-circadian-clock-metabolism-and-inflammation
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3718301/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6777699/